سلول‌ها به زبان ویروس‌ها با هم صحبت می‌کنند

 آیا این یک ویروس زنده است؟ کیسه‌ی برون‌سلولی [extracellular vesicle] که اطلاعاتی درباره‌ی یک سلول منتقل می‌کند؟ یک ذره‌ی ویروس معیوب و ناکامل؟ یک کیسه که حامل مولفه‌های ویروسی است؟ طبقه‌بندیِ ذرات شبیه‌به‌هم که سلول‌ها منتشر می‌کنند می‌تواند چالش‌برانگیز باشد.

برای سلول‌ها، ارتباط مسئله‌ی مرگ و زندگی است. این توانایی که به سایر اعضای گونه‌تان ــ یا سایر اعضای بدن ــ بگویید که اندوخته‌های غذایی دارند ته می‌کشند یا عامل بیماری‌زای مهاجم نزدیک است می‌تواند فرقِ بین بقا و انقراض باشد. دانشمندان طی دهه‌ها پی بردند که سلول‌ها می‌توانند موادی شیمیایی در محیط پیرامون‌شان ترشح کنند، و این مواد پیامی فراگیر را منتشر می‌سازند که همه‌ی سلول‌های دیگر می‌توانند آن را بخوانند. هرچند، اخیراً، دانشمندان کشف کرده‌اند که سلول‌ها می‌توانند اطلاعاتِ مولکولی‌شان را در آنچه به‌ کیسه‌های برون‌سلولی معروف است بسته‌بندی کنند. درست مثل یادداشت‌هایی که بچه‌ها در کلاس درس بین هم ردوبدل می‌کنند، اطلاعاتی که در یک کیسه‌ی برون‌سلولی بسته‌بندی شده هم تا می‌خورد و مثل موشکی توی فضای بین‌سلولی رها می‌شود که بالاخره به گیرنده برسد.

در پنج سال گذشته شاهد افزایشِ قابل توجه تحقیقات در زمینه‌ی کیسه‌های برون‌سلولی بوده‌ایم. همانطور که دانشمندان از اسرار نحوه‌ی ساختِ کیسه‌ها، و از نحوه‌ی بسته‌بندی‌کردنِ اطلاعات و انتشارشان به وسیله‌ی کیسه‌ها پرده برداشتند، معلوم شد که شباهت‌های بسیاری بین کیسه‌ها و ویروس‌ها وجود دارد.

گروه کوچکی از پژوهشگران، تحت هدایتِ لئونید مارگولیس، که یک ویروس‌شناسِ روسی در موسسه‌ی ملیِ رشدِ انسانی و سلامت کودک (NICHD) است، و رُبرتو گالو، پیشگامِ در زمینه‌ی HIV در دانشکده‌ی پزشکی دانشگاه مریلند، فرضیه‌ای مطرح کرده‌اند مبنی بر این که این شباهت چیزی بیش از تصادف یا اقتران محض است. مسئله فقط این نیست که ویروس‌ها برای این ظاهر می‌شوند که از مسیرهای سلولی ــ که معمولاً برای تولید خودشان کیسه‌های برون‌سلولی می‌سازند ــ سوءاستفاده کنند، مسئله این هم نیست که سلول‌ها نیز برخی مولفه‌های ویروسی را برای استفاده در کیسه‌های‌شان به اختیار می‌گیرند. مارگولیس اینطور استدلال می‌کند که کیسه‌های برون‌سلولی و ویروس‌ها بخشی از پیوستاری شامل ذرات غشایی هستند که سلول‌ها تولیدشان کرده‌اند. بین این دو مُنتها‌ی مجزا، کیسه‌های رشته‌ـ‌لیپید وجود دارند که آکنده از انواعِ پروتئین‌ها و مواد ژنتیکی هستند ــ بعضی را میزبا‌ن‌ها یا همان سلول‌ها تولید می‌کنند و برخی را ویروس‌ها ــ که می‌توانند برای ارسال پیام‌ها به همدیگر، استفاده شوند.

مارگولیس می‌گوید، «تفاوت‌های بنیادینی بین ویروس‌ها و کیسه‌ها وجود دارد: ویروس‌ها می‌توانند خودشان را تکثیر [یا از خود همتاسازی] کنند و کیسه‌ها نمی‌توانند. اما تنوع‌های بسیاری در این بین وجود دارد. چطور می‌شود گفت ویروس‌ها کجا شروع می‌شوند، و کیسه‌های برون‌سلولی کجا؟»

تعیینِ این که آیا ابتدا سلول‌ها شروع به استفاده از کیسه‌ها کردند و بعد ویروس‌ها آنها را کپی کردند، یا که سلول‌ها این ایده را از ویروس‌ها کِش رفتند، یا هردو با هم این استراتژی را متحول کردند فعلاً ناممکن است: ارسال اطلاعات در کیسه‌های برون‌سلولی اولین بار باید ‌میلیاردها سال قبل رخ داده باشد زیرا حتا باکتری‌ها هم از مکانسیم مشابهی بهره می‌گیرند. دیوید مِکِس جونیور، ویروس‌شناسی از دانشگاه دولتی فلوریدا می‌گوید، «استفاده از یک کیسه‌ی اطلاعاتی محصور در غشا برای انتقال پیام و مواد بین سلول‌ها از زمان‌های خیلی دور وجود داشته است».

خبرهای شوم پوشیده در البسه‌ی پروتئینی

وقتی دانشمندان برای اولین بار زیر میکروسکوپ‌های قدرتمندِ نوری به سلول‌ها نگریستند، متوجهِ «گَردِ» ذراتِ بسیار ریزی شدند که لبه‌های چروک‌خورده‌ی غشای پلاسمایی سلول را احاطه کرده‌اند. قبلاً محققاً تصور می‌کردند که این پودر باید چیزی مشابه شوره‌ی سر باشد و توجه زیادی به آن نداشتند. اما با گذشت زمان، دانشمندان متوجه شدند که این فلس‌های غشائی در گستره‌ی وسیعی از کشتِ سلولی و مایعات بدنی مثل پلاسما و خون ظاهر شده‌اند. برخی از آنها به وسیله‌ی شکفتن مستقیم از خودِ غشای سلولی شکل گرفتند و ابتدا «خُردکیسه‌» و بعدا «کیسه‌های برون‌سلولی» نامیده شدند. کیسه‌های نوعاً کوچک‌تر درون سلول پیش از آنکه از خلال غشای پلاسمایی رها گردند و اگزوزوم نامیده شوند، گردآوری می‌شدند. کیسه‌های برون‌سلولی و اگزوزوم به طرزی شگرف از لحاظ اندازه، از 30 نانومتر ــ تقریبا قطرِ یک ویروس کوچک ــ تا یک میکرون را بالغ می‌شوند.

به قول د. میشل پگتل، یک کارشناس کیسه (نیشخند) در مرکز پزشکی دانشگاهِ VU در آمستردام، کمیتِ این کیسه‌ها غیر متعارف است: یک سلول هر روز معادل کل غشای پلاسمایش وزیکول و اگزوزوم تولید می‌کند.

این زمینه‌ی پژوهشی در سال 2006-2007 حسابی گُل کرد، وقتی یک تیم سوئدی و یک گروه مشترکِ اروپایی‌ـ‌آمریکایی به طور مستقل کشف کردند که اگزوزم‌ها و کیسه‌های برون‌سلولی می‌توانند انواعی از RNA را حمل کنند. از جمله RNAهای پیامرسان (mRNAs) که در برگردانِ DNA به پروتئین‌ها نقش میانجی را ایفا می‌کنند، و نیز مولکول‌های کوچکی که میکرو‌ـ‌RNA نامیده می‌شوند و بر بیان ژن تأثیر می‌گذارند. بعد از کشفیاتِ اولیه درباره‌ی کیسه‌های برون‌سلولی و اگزوزم‌ها در خون، دانشمندان توانستند این کیسه‌ها را تقریباً در همه‌ی انواع مایعات بدن پیدا کنند. از جمله در بزاق، ادرار، مایعِ غشای کیسه‌ی جنینی، شیرِ مادر، و مایعاتِ مِنَوی (Seminal). گرچه پژوهشگران اگزوزوم‌ها و کیسه‌های برون‌سلولی را در زیرشاخه‌های متفاوتی طبقه‌بندی می‌کنند ولی همچنان تلاش برای یافتنِ روش‌هایی برای دسته‌بندی و تشخیص این کیسه‌ها ادامه دارد.

فهمیدن این که کیسه‌ها می‌توانند RNAها را حمل کنند، باعث می‌شود به قیاس ویروس‌ها و وزیکول‌ها بپردازیم. بعضی از وزیکول‌های برون‌سلولی هم‌اندازه‌ی ویروس‌ها هستند، اما محموله‌ی مولکولی‌شان و قابلیت‌های‌شان یقیناً متفاوت‌اند. پتگل می‌گوید، «آنچه اساساً وزیکول‌ها و اگزوزم‌ها را از ویروس‌ها مجزا می‌کند این است که اگزوزم‌ها باعث ایجاد عفونت و بیماری نمی‌شوند.» با این وجود، دلایلِ وجود شباهت‌ها مهم‌‌اند.

پیتر مِداوار، پیشگامِ ایمنی‌شناسی، می‌گفت «شبیه خبر شومی هستند که در پوششی پروتئینی پیچانده شده‌اند» ــ اما رتروویروس‌ها[ویروس‌های حامل RNA به‌جای DNA] هم با پوشاندنِ خود در قطعاتِ غشای سلولِ میزبان‌شان، لایه‌ی دومی روی پوسته‌ی پروتئینی‌شان می‌کشند. غشایِ مشتق‌شده از میزبان، باعث می‌شود سیستم ایمنی بدن نتواند ویروس را تشخیص دهد. دانشمندان با مطالعه‌ی دقیق‌تر رتروویروس‌ها دریافتند که این پاتوژن‌های ریزه‌میزه، مسیرهای انتقال پیام سلولی را دست‌مایه‌ی بیماری‌زایی‌شان کرده‌اند و لفاف‌های غشای سلولی خودشان را با ورود به مسیرهای انتقال پیام وزیکولی و اگزوزومی بدست می‌آورند.

همه‌ی ویروس‌هایی که در لفاف‌های مشتق‌شده از سلول محصور می‌شوند کاملاً سالم و کارکردی نیستند. خیلی از آنها معادلِ ماشین لمون توی حراج ماشین‌های دست دوم هستند. به هیچ دردی نمی‌خورند. از کارافتاده‌اند. این کُپه‌ی زباله‌های ویروسی که در غشا پوشانده شده‌اند نمی‌توانند سایر سلول‌ها را آلوده کنند یا باعث شیوع بیماری شوند. این کیسه‌هایی که آشغالِ ویروسی را حمل می‌کنند در ظاهر مشابه با آن کیسه‌هایی به نظر می‌رسند که RNA سلولی را حمل می‌کنند.

این شباهت آنقدر چشمگیر بود که مارگولیس پی برد که برخی ویروس‌ها ــ مثل HIV و سایر ویروس‌های RNA کوچک ــ و اگزوزم‌ها و کیسه‌های برون‌سلولی دو حد منتهای متفاوتِ یک پیوستار هستند. به گفته‌ی مارگولیس، ویروس‌های معیوب و ذرات ویروس‌گونه‌ای که از سلول‌های آلوده دفع شده‌اند، گونه‌های میانی هستند.

مارگولیس می‌گوید، «ارتباطِ سلول‌ـ‌به‌ـ‌سلول از قدیمی‌ترین سازوکارهای ارتباطی است که ما را به موجوداتی که اکنون هستیم بدل کرده است. از آنجاکه کیسه‌ها به ویروس‌ها شبیه هستند، پس یقیناً سوال این است که آیا اولین کیسه‌های برون‌سلولی همان ویروس‌های ابتدایی بودند و ویروس‌ها از کیسه‌های برون‌سلولی تقلید کردند و آموختند یا برعکس.»

مارگولیس و همکارانش در موسسه‌ی NICHD و در کشورهای دیگر، اولین کسانی نبودند که متوجهِ شباهت‌های بین کیسه‌ها و ویروس‌ها شدند، اما مقاله‌ی سال 2016 آنها  در نشریه‌ی «پیشرفت‌های آکادمیِ ملیِ علم» اولین مقاله‌ای بود که این فرضیه را مطرح کرد که کیسه‌ها و ویروس‌ها دو مُنتهای پدیده‌ای واحد به شمار می‌آیند. به گفته‌ی دیرک دیتمِر، ویروس‌شناس دانشگاهِ کارولینای شمالی در چپل هیل، این ایده باعث بروز بحث‌های زیادی شد چون آن موقع ذهنیت‌ها خیلی متفاوت بود. «اما این چیزها از آن جور مسائلی هستند که دوست داریم آخرشب‌ها درباره‌شان بحث کنیم و هیچکس هم جوابی برایش ندارد.»

آنچه ایده‌ی مارگولیس لازم داشت شواهد بیشتر در پشتیبانی از رابطه‌ی نزدیک بین ویروس‌ها و اگزوزم‌ها بود. این شواهد پشتیبان سرانجام از دو آزمایشگاهِ مستقل به دست آمد که حتا در مورد مطالعه‌ی رابطه‌ی بین ویروس‌ها و اگزوزم‌ها نبودند.

 ماده‌ی خام برای تکامل

وقتی جیسون شپرد، دانشمند عصب‌شناس، و دانشجوی پسادکترای او الیسا پاستوزین در دانشگاهِ یوتا تلاش برای رمزگشایی از ساختار پیچیده‌ی پروتئینِ آرک [Arc] را آغاز کردند، درباره‌ی کیسه‌های برون‌سلولی هیچ نمی‌دانستند. فقط می‌دانستند موش‌هایی که فاقد ژنِ آرک هستند نمی‌توانند از موقعیت‌های خطرناک و ترسناک چیزی یاد بگیرند ــ چنین نقصی برای حیوانی که یک لقمه‌ی سرپایی و سبک برای بسیاری از شکارچیان است خیلی مرگ‌بار است. البته آزمایشگاهی دیگر قبلاً در مورد ساختار نوع ساده‌تری از این پروتئین به پیشرفت‌هایی دست یافته بود، و این‌طور شد که جیسون و الیسا نیز ترغیب شدند مقاله‌ای مفصل‌تر درباره‌ی آرک منتشر کنند.

هرچند پاستوزین خیلی تلاش کرد آرک را بپالاید و نمونه خالصتری از آن بدست آورد، اما این پروتئین همچنان خودش را در یک ساختار پیچیده‌تر سوار می‌کرد. ابتدا، همه فکر می‌کردند که اشتباهی در کار است. اما وقتی این اتفاق مدام تکرار شد، شپرد و پاستوزین با میکروسکوپ الکترونیک نگاه دقیقتری به نمونه پروتئین انداختند. ساختار پروتئین به چشم‌شان آشنا بود.

«پروتئین شبیهِ یک ویروس بود. این پروتین یک ساختارِ دو‌ـ‌حلقه‌ای بود، و شباهتش با ویروس عجیب می‌نمود. از آنچه می‌دیدم سر در نمی‌آوردم.»

وقتی پاستوزین به زنجیره‌ی DNA آرک در بانک ژنتیکی (مخزن یا بایگانیِ NIH برای همه‌ی زنجیره‌های ژنی) نگاهی انداخت، پی برد که ساختارِ پیش‌بینی‌شده‌ی آرک بسیار به ساختارِ گگ [Gag] شبیه است، گگ پروتئینی است که پوسته‌ی خارجیِ رتروویروس را می‌سازد، یعنی همان چیزی که بعداً در غشایِ لیپیدیِ مشتق از میزبان محصور می‌شود.

البته گگ تنها مقصر ماجرا نیست. آنچه محققان کشف کردند این است که یک موقعی، احتمالاً میلیون‌ها سال قبل، بخشی از یک ژنومِ رتروویروس خودش را در DNA میزبانش تعبیه کرده، و آن زنجیره‌ی ژنتیکی سپس به بیشمار نسلی که بعداً زاده شدند منتقل شده است. نهایتا حدودِ 8 درصد از ژنوم انسانی از ویروس‌ها مشتق شده است. گرچه قسمی از این DNA در واقع «آشغال» (Junk) است، اما دانشمندان متوجه شده‌اند که بیشترِ این DNA در زیست‌شناسی ما ایفای نقش می‌کند.

برای میزبان، این ژن‌های ویروسی شبیه کشویی پر از پیچ‌ومهره هستند که تکامل می‌تواند باهاشان بازی کند. شپرد می‌گوید، تکامل یکجور مک‌گایورِ [MacGyver] نهایی است، منظور او از مک‌گایور قهرمان تلویزیونیِ دهه هشتاد است که می‌توانست یک بمب را با یک آدامس بادکنکی و یک گیره‌ی کاغذ خنثا کند. تکامل با فورانِ خلاقیتی که مبتنی‌بر بی‌خوابی است به ابداع تمام‌عیار چیزها دست نمی‌زند. بلکه در عوض، تکامل در کار ور رفتن و تعمیر و دستکاری است، تکامل از دلِ اجزای یدکی و بنجلِ دمِ دست راه‌حل‌های نوآورانه‌ای را جفت‌و‌جور می‌کند.

شپرد می‌گوید، «گرچه ویروس‌ها برای آدم خوب نیستند، اما مواد خامی برای ژن‌های جدید فراهم می‌آورند. ویروس‌ها یک معدنِ طلای بالقوه هستند.»

در مورد آرک، ژنِ ویروسی که از گگ مشتق شده یک ابزارِ انتقال حاضرآماده به پستانداران می‌دهد که می‌تواند در یک کیسه‌ی برون‌سلولی بسته‌بندی شود. فسشُت می‌گوید، یک رتروویروس  RNA را بسته‌بندی می‌کند و آنرا از سلول به بیرون می‌فرستد. «آرک خیلی از همین کارکردها را حفظ می‌کند.»

حدوداً در دو هزار مایلیِ شرقِ آزمایشگاهِ شپرد در سالت لیک سیتی، ویویوان بودنیک هم داشت در آزمایشگاهش در دانشکده‌ی پزشکیِ دانشگاه ماساچوست روی آرک کار می‌کرد. برخلاف شپرد، که علاقه‌اش به حافظه و یادگیری باعث تشدیدِ رغبتش به آرک شده بود، بودنیک از خلالِ مطالعاتش درباره‌ی کیسه‌های برون‌سلولی در سیناپسِ اعصاب به پروتئین مذکور علاقمند شد. در سال 2009، بودنیک و همکارانش اولین مدل حیوانی را به وجود آوردند که نشان می‌داد چطور حشرات میوه از کیسه‌های برون‌سلولی برای عبوردادنِ پروتئینی به اسم Wnt از سیناپس‌ها استفاده می‌کنند. وقتی بودنیک مقاله‌ای خواند که نشان می‌داد کیسه‌های برون‌سلولی می‌توانند میکرو‌ـ‌RNA را حمل کنند، به این فکر افتاد که آیا کیسه‌ها می‌توانند RNA پیامرسان را هم حمل کنند؟ او شروع به مطالعه‌ی نسخه‌ی حشره‌ایِ پروتئینِ آرک کرد.

سپس تراویس تامسون به عنوانِ پسادکترا به آزمایشگاه او آمد، البته بعد از اینکه یک برنامه‌ی پسادکترای دیگر را در آزمایشگاهی گذراند که عناصرِ ژنتیکیِ متحرک موسوم به ترانهشگر [transposon – ترنسپوزون] را مطالعه می‌کرد، خیلی از ترانهشگرها به ویروس‌ها شباهت دارند. به محض اینکه او از ژن آرک mRNA را دید، به این اشاره کرد که این  mRNAبه RNA یک ویروس شبیه است و کنجکاو بود بداند که آیا این ژن آرک شبیه یک کپسید یا پوسته‌ی خارجی رفتار می‌کند یا نه.

بودنیک اولین یافته‌هایش درباره‌ی آرک را دو سال قبل در یک کنفرانس محرمانه ارائه کرد؛ شپرد پشت سر او نشسته بود و متوجه شد که بودنیک مستقلاً به همان نتایجی درباره‌ی آرک رسیده که او نیز دست یافته بود. شپرد بعداً به سراغ بودنیک رفت و یافته‌های مشابهش بر مبنای رویکردی متفاوت را برای او شرح داد. بودنیک و شپرد به زودی دریافتند که حیوانات دو بار یک پروتینِ گگ رتروویروس‌ها را با اهداف جدیدی سازگار کرده‌اند: یکبار در حشرات و یکبار در پستانداران. در هر دوی این گروه‌های حیوانی، آرک در راه حرکت‌دادنِ RNA در طول سیناپس‌ها عمل می‌کند.

فسشُت می‌گوید، «آنها بسیر شبیه هم به نظر می‌رسند. سازوکارشان در سطحی مولکولی بسیار مشابه است، حتی با اینکه به ترانهشگرهای پَسگردِ (رتروترنسپوزون) متفاوتی تعلق دارند.»

شپرد و بودنیک توافق کردند که مقالات‌شان را در کنار هم منتشر کنند و این کار را در ژانویه‌ی 2018 در مجله‌ی سِل [سلول] عملی کردند. تجربه‌ی بودنیک با آرک باعث شد به سایر ترانهشگرها و عناصر ویروسی نگاهی کند که به وسیله‌ی کیسه‌های برون‌سلولی حمل می‌شوند. بالاخره او چند کیسه‌ی برون‌سلولی کشف کرد که یکی از آنها مثل آرک رفتار می‌کند. بودنیک گفته است، «ما هم در سرتاسر زنجیره‌ی ژنتیکی‌مان رشته‌های ویروس‌مانند داریم، ولی عمدتاً از کارکردشان هیچ نمی‌دانیم.»

این پژوهش بر پیوندهای نزدیک بین کیسه‌های برون‌سلولی و ویروس‌ها صحه می‌گذارد. در همین حال، شپرد و همکارانش در جستجوی ژنوم انسانی برای سایر ژن‌های مشابه با آرک بوده‌اند. همچون بودنیک، آنها هم چند یافته‌ی جالب داشتند (که بناست نتایج‌شان را مثل بودنیک منتشر کنند).

انفجار اخیرِ تحقیقاتی درباره‌ی کیسه‌های برون‌سلولی ــ از 135 مطالعه‌ی منتشرشده در سال 2013 تا 1087 مطالعه در سال 2017 ــ بر ارزش تمرکز تازه بر عملکرد سلولی گواهی می‌دهد. از آنجاکه کیسه‌های برون‌سلولی و اگزوزم‌ها می‌توانند اطلاعات را بین سلول‌ها منتشر کنند، دانشمندان تدریجاً دارند پای آنها را در همه‌چیز به میان می‌کشند، از سرطان تا آلودگی‌های ویروسی تا عملکردِ عصبیِ پایه‌ای. برای لین ماکات، کارشناسی در زمینه‌ی ترانهشگرهای پسگرد در دانشگاهِ روچستر، این قضیه نشان‌دهنده‌ی این است که چطور بخش‌هایی از ژنوم که سابقاً آنرا آشغال در نظر می‌گرفتیم در واقع، کارکردهای مهمی دارد.

ماکات می‌گوید، «[بنا به این تحقیقات] می‌توان گفت که میزبان، یک رشته‌ی ویروسی را برای مقاصد خاص خودش اهلی و خانگی کرده است. زیباییِ پیچیدگیِ ما در همین نکته نهفته است ــ [این عناصر ژنتیکی] به وصله‌دوزی یا تنظیمِ ژن‌ها مجال می‌دهند.»

گرچه حالا دیگر معلوم شده است که کیسه‌های برون‌سلولی تفاوت زیادی با بقایای ساده‌ی سلولی دارند، و ژن‌های ویروسی که DNA ما را درهم‌و‌برهم می‌کنند صرفاً آشغال نیستند، اما پژوهشگران هم رازگشایی از توان‌های ژنتیکی را تازه آغاز کرده‌اند.

سفید کاغذی

جدیدترین شماره کاغذی سفید را بخرید

شماره ۳: پری‌زدگی

خرید این شماره